Tra i primi nuclei insediativi è stata individuata la villa rustica nell’area di Penna Vecchia, a sud ovest dell’attuale centro urbano, a circa 62 metri di altitudine, alla confluenza del Rio Grande con il Tevere in località Castiglioni, dove le evidenti tracce archeologiche di epoca romana come la cella vinaria testimonierebbero la fertilità di questa area, fonte di pregiato olio e vino. La situazione ottimale di queste zone con il vicino porto di Seripola fu dunque da stimolo a importanti cittadini dell’Urbe per costruirvi numerose villae. I reperti funerari come i manufatti di P. Melluti Crescenti, conservati presso la Sede Comunale, sono prova dello stato socialmente elevato dei titolari. L’insediamento attuale di Penna in Teverina sorge su un rilievo collinare. Le prime fonti scritte risalgono al XII secolo.

Già nel sec. XIII è documentata la presenza in zona delle famiglie Orsini e Colonna, e Penna fu nel dominio dell’una o dell’altra, ora attraverso vendite, ora invece per occupazione militare. Nel sec. XV Penna, come tutta l’Umbria del resto, subì le scorrerie delle varie compagnie di ventura. Il fruttuoso e duraturo legame fra gli Orsini e Penna in Teverina fu diretta conseguenza di una cessione territoriale da parte dei Colonna in favore di Gian Corrado Orsini di Mugnano, signore di Bomarzo e condottiero della Repubblica di Venezia. Il 7 Dicembre 1502, Gian Corrado acquistò il castello di Penna da Francesco Colonna da Palestrina per tremilaseicento ducati (atto di vendita rogato a Viterbo il 25 Novembre 1502).